Aus ebenfalls unbekannten Gründen tritt die MS auf der ganzen Welt bevorzugt in gemäßigten Klimazonen besonders der nördlichen Hemisphäre in Höhe des 40. bis 60. Breitengrades und mit weit gehender Aussparung tropischer und subtropischer Regionen. In Skandinavien ist die MS zum Beispiel besonders häufig, während sie in Äquatorialafrika oder japan vergleichsweise selten ist. Allerdings darf man die Bedeutung geographischer Faktoren auch nicht überschätzen. So zeigt ein Vergleich verschiedener Gegenden innerhalb eines Landes bereits deutliche Unterschiede: In Deutschland schwanken die Erkrankungszahlen je nach Region zwischen 60 und mehr als 150 pro 100 000 Einwohner und in der Schweiz gibt es sogar Unterschiede bis zum Sechsfachen.
Was hinter diesen geographischen Unterschieden steckt, ist ohnehin unklar. In erster Linie denkt man an Umweltfaktoren wie das Klima; daneben spielen sicher aber auch erbliche Einflüsse eine Rolle und manche Wissenschaftler vermuten beispielsweise, dass sich dahinter auch kulturelle Phänomene wie ein häufigeres Spielen von Kindern in Wohnungen verbergen. Letzteres führe dann zu einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber Virusinfekten, die dann später das Auftreten einer MS begünstigen könnten.
Außerdem gibt es auch Unterschiede zwischen den Rassen. So erkranken Schwarze in den USA nur halb so häufig wie Weiße, aber noch deutlich häufiger als Schwarze in Afrika. Neben Schwarzafrikanern haben auffälligerweise auch andere Rassen wie Bantus, Eskimos, Lappen, ungarische Sinti und Roma oder australische Aborigines nie oder nur sehr selten eine MS. Auch auf den Färöer-Inseln gab es bis 1943 offenbar keine MS-Erkrankungen und in Japan beträgt die MS-Häufigkeit nur zehn Prozent von derjenigen in entsprechenden europäischen Klimazonen.
In den USA haben verschiedene Untersuchungen darüber hinaus gezeigt, dass eine MS in finanziell besser gestellten Kreisen der Bevölkerung häufiger auftritt als in ärmeren. Ob dies aber wirklich so ist oder beispielsweise nur durch eine bessere medizinische Betreuung wohlhabenderer Menschen vorgetäuscht wird, ist noch unklar. Eine andere Erklärungsmöglichkeit für einen derartigen Unterschied ist nach Meinung mancher Wissenschaftler auch, dass das Immunsystem der Kinder ärmerer Bevölkerungskreise durch zahlreichere Erregerkontakte »stärker« ist und sie später mehr vor einer MS schützt.