Etwa die Hälfte der MS-Betroffenen sterben wie alle anderen Menschen an »natürlichen«, weit verbreiteten anderen Todesursachen wie Herzinfarkt, Krebs oder Schlaganfall. Während ein direkt durch MS-Plaques im Gehirn hervorgerufener Tod extrem selten ist, stellen bei der anderen Hälfte dennoch direkte oder indirekte Folgen der MS die Todesursache dar. Gelegentlich treten Plaques in den für das Atmen oder die Kontrolle des Herzschlags wichtigen Abschnitten des Gehirns auf, was bei fehlender medikamentöser Behandlung zu lebens bedrohlichen Situationen führen kann. Noch seltener kann es durch zahlreiche große Plaques einmal zu einem Anschwellen des Gehirns kommen, was dann innerhalb des knöchernen Schädels zu einem erhöhten Druck mit schädlichen Auswirkungen auf die Atmung und den Blutkreislauf führen kann.
Wie bereits erwähnt, stirbt etwa jeder zweite MS-Betroffene an Komplikationen der meist weit fortgeschrittenen Krankheit. Derartige Komplikationen bestehen in erster Linie in schweren Nieren- oder Lungenentzündungen und einem nicht entzündlich bedingten Versagen der Funktion von Nieren oder Lungen (z. B. durch Wassereinlagerung). Seltener kommt es zu einer Sepsis (Blutvergiftung), beispielsweise bei entzündetem Dekubitus (Druckgeschwüren). Nicht zu vernachlässigende Todesursachen bei MS bestehen auch in einer Selbsttötung (meist Folge schwerer Depressionen) und einer erhöhten Unfallrate (aufgrund bestehender Behinderungen).
Die Verkürzung der durchschnittlichen Lebenserwartung hängt in erster Linie von der jeweiligen Verlaufsform und dem Lebensalter der Betroffenen ab. Generell ist sie bei jüngeren MS-Betroffenen im Vergleich zu gleich alten Kontrollpersonen um etwa sechs bis sieben Jahre verkürzt, wobei dieser Unterschied mit zunehmend erreichtem Lebensalter immer geringer wird.