Die Diagnose einer MS beruht auf einer zusammenfassenden Bewertung der Schilderungen der Betroffenen über Beginn und Verlauf ihrer Beschwerden (= Anamnese; siehe nächster Abschnitt) sowie der Ergebnisse der körperlichen Untersuchung (= klinischer Befund oder neurologischer Status; siehe übernächster Abschnitt) und von technischen Zusatzuntersuchungen (= »paraklinische« Befunde) wie der Magnetresonanztomographie, den evozierten Potenzialen oder der Untersuchung des Liquors (Nervenwassers).
Dies hört sich leichter an, als es tatsächlich ist, und oft ist eine MS gerade zu Beginn nicht ohne weiteres festzustellen. Die meisten Störungen einer MS können auch bei vielen anderen Krankheiten auftreten, zum Beispiel bei Durchblutungsstörungen des Gehirns oder einem Bandscheibenvorfall. Außerdem entspricht manchen Beschwerden bei einer MS wie etwa einem Kribbeln in einem Bein oft kein fassbarer Untersuchungsbefund. Es gibt nach wie vor keinen »spezifischen Test« und keine Verknüpfung von Befunden, wonach eine MS als absolut sicher nachgewiesen oder ausgeschlossen gelten kann.
Dies gilt auch für die Untersuchungs ergebnisse der Magnetresonanztomographie, der evozierten Potenziale und des Liquors. Zum Beispiel beträgt nach einer Sehnervenentzündung (Retrobulbärneuritis) die Wahrscheinlichkeit, in der Zukunft eine MS zu entwickeln, zwar 60 bis 80 Prozent, ohne dass aber im Einzelfall vorhergesagt werden kann, bei wem dies der Fall sein wird und bei wem nicht.